ژنتیک و ناهنجاری های ارتودنتیک

توسعه مجموعه کرانیوفاسیال و ساختارهای دندانی یک فرآیند پیچیده و ظریف است که مکانیسم های ژنتیکی خاصی آن را هدایت می کنند. عوامل ژنتیکی و محیطی می توانند روی اجرای این مکانیسم ها تأثیر بگذارند و منجر به بروز ناهنجاری ها شوند. نظریه ای نسبت به مکانیسم ها و ژن های درگیر در رشد و نمو ساختارهای فک و صورت و دهان و دندان ها به تدریج با تجزیه و تحلیل شجره نامه خانواده ها و مطالعات دوقلوها و همچنین مطالعات تجربی در مورد مدل های مهره داران به دست آمده است. گسترش تکنیک های درمانی جدید، به دانش عمیق فرآیندهای مختلف مولکولی یا سلولی و ژن های درگیر در توسعه مجموعه های دهانی بستگی دارد. تمرکز این مقاله مروری روی نقش ژن ها در توسعه تفاوت های غیر پزشکی فک- دهان و دندان- صورت، مال اکلوژن ها، به استثناء شکاف کام و لب و پیشرفت هایی در زمینه ژنتیک مولکولی و کاربرد آن برای به دست آوردن نتایج درمانی بهتر است.

ژنتیک چیست؟

ژنتیک به عنوان یک عامل تعیین کننده، نقشی حیاتی در رشد فک ها، فک های بالا و پایین، رشد دندان ها و اکلوژن ایفا می کند. در سال 1836، فردریک کوسل Frederick Kussel گزارش داد که مال اکلوژن، هم اسکلتی و هم دندانی، می تواند از یک نسل به نسل دیگر منتقل شود و همچنین اظهار داشت که نقص کروموزومی مسئول تقریباً10% از کل مال اکلوژن ها است.

درک عوامل ژنتیکی که با تفاوت های موجود در ساختار دندان- صورت ارتباط دارند، همراه با مال اکلوژن ها، کلید اصلی برای تشخیص صحیح است، که به نوبه خود، به ایجاد تکنیک های جدید درمانی کمک می کند. آگاهی از ژنتیک های مال اکلوژن انسانی محدود است، گرچه نتایجی که تاکنون بدست آمده اند دلگرم کننده هستند، با فرصت های امیدوارکننده برای تحقیقات آینده.

تأثیر ژنتیک روی روابط اسکلتی فک ها

پروگناتیزم (جلوآمدگی) فک پایین به دلیل کمبود رشد فک بالا، رشد بیش از حد فک پایین، یا ترکیبی از هر دو ایجاد می شود. مطالعات خانوادگی پروگناتیزم فک پایین حاکی از نقش وراثت در بروز این وضعیت است. مدل های مختلفی پیشنهاد شده اند از جمله اتوزوم غالب با نفوذ ناقص، مغلوب ساده، با متغیرهایی هم در بیانایی (میزان و شدت بیان یک ژن) و هم نفوذ، با تفاوت هایی در جمعیت های نژادی مختلف. در تحقیق روی ماهیت خانوادگی پروگناتیزم فک پایین مشخص شده است که طی چندین نسل عود کرده است. به نظر می رسد که فاکتورهای ژنتیکی با تأثیر یکنواخت (معمولاً اتوزومال غالب با نفوذ ناقص و بیانایی متغیر) در برخی خانواده ها ناهمگن هستند و در سایرین تأثیر چند عاملی (مجتمع پلی ژنیک).

گرچه تجزیه و تحلیل پیوندهای مختلف ژنتیکی و مطالعات روی ارتباط گستردگی- ژنوم، بسیاری از ژن ها و مکان های مرتبط با پروگناتیزم فک پایین را شناسایی کرده اند، ژن هایی که زمینه خطر پروگناتیزم فک پایین را ایجاد می کنند، در جمعیت عمومی ناشناخته باقی مانده اند و باعث شده است هنوز انگیزه ای برای جستجوی ژن های منتخب جدید باقی مانده باشد.

ناهنجاری های عمودی فک اسکلتی

محققان دریافته اند که دو ژن منتخب، PAX5، یك فاكتور رونویسی، و Rho GTPase پروتئین فعال كننده (ARHGAP29)، كه واسطه تنظیم چرخه پروتئین های متصل شونده GTP كوچك مانند RhoA است، با ناهماهنگی های عمودی همراه است، از دیپ بایت گرفته تا اپن بایت. در یک مطالعه جدیدتر در مورد دوقلوهای همسان، دوقلوهای ناهمسان و خواهر و برادرهای هم- جنس، صفات وراثت پارامترهای سفالومتریک ارتودنسی مورد ارزیابی قرار گرفتند. همچنین پیشنهاد شد که پارامترهای عمودی بیشتر از پارامترهای قدامی- خلفی تحت کنترل ژنتیک بودند؛ به نظر می رسد که وراثت پذیری بیشتر از آنکه به صورت خلفی نمود پیدا کند به صورت قدامی ظاهر می شود. به نظر می رسد ژنتیک بیشتر از اندازه فک پایین، روی شکل فک پایین تأثیر داشته باشد. در یافته های مشابه گزارش شد که نسبت های عمودی به شدت تحت کنترل عوامل ژنتیکی هستند.

تأثیرات ژنتیک روی تفاوت های دندان ها به صورت مجزا

همانطور که در مطالعات مختلف دوقلوها بیان شده است، فاکتورهای ژنتیکی، اندازه دندان ها، ساختار، تعداد، موقعیت و وراثت آنها را کنترل می کنند. ژن های 22 23 24 Hox ، که نقش اساسی در رشد دهان و دندان ایفا می کنند، مشخص شده است که الگوهای بیانایی مکان- ویژه، قدامی- خلفی را نشان می دهند. ژنتیک های مولکولی مورفوژنزیس (رشد و شکل یابی) دندان، با ژن های هومیوستاتیک Hox7 و Hox8 (در حال حاضر MSX1 و MSX2) مسئول ثبات در الگوی دندانی هستند.

یک دندان اضافی که بیشتر در منطقه جلوی فک بالا و بیشتر در مردان مشاهده می شود، به نظر می رسد از نظر ژنتیکی نیز تعیین می شود. مطالعات خانوادگی که مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفتند نشان دادند، مانند هیپودنشیا (تعداد دندان ها کمتر از تعداد معمول)، ژنتیک وضعیت کمتر شایع دندان های اضافی تحت کنترل چندین ژن در مکان های مختلف است و در زنان ممکن است با یک ژن مغلوب اتوزومی همراه باشد. گرچه یک وراثت غالب اتوزومال با نفوذ ناقص پیشنهاد شده است، اما افزایش شیوع در مردان نشان می دهد که امکان وراثت با جنسیت مرتبط است. گرچه این وراثت یک الگوی ساده مندلی را دنبال نمی کند، اما این موارد بیشتر در والدین و خواهر و برادرهای بیمارانی وجود دارد که این شرایط را دارند. شواهد دوقلوها با دندان های اضافی نیز این نظریه را حمایت می کند.

اختلالات دندانی، که شایع ترین ناهنجاری رشدی هستند که در انسان ها مشاهده می شوند، از نظر ژنتیکی و از نظر فنوتیپی یک شرایط ناهمگن هستند. بر اساس دانش فعلی، ژن ها و عوامل دخیل در رشد و مورفوژنزیس دندان ها، فرض بر این است که اشکال مختلف فنوتیپی توسط ژن های مختلف از جمله مسیرهای مختلف مولکولی که با یکدیگر تعامل دارند ایجاد می شود، و توضیحی نه تنها برای تنوع گسترده در الگوهای اختلالات، بلکه برای ارتباط اختلالات دندانی با سایر ناهنجاری های دهانی ارائه می دهند. تاکنون بیش از 200 ژن مشخص شده اند که هنگام رشد دندان ها نمود پیدا می کنند، و جهش در چندین مورد از این ژن ها باعث توقف رشد دندان در موش ها شده است.

مطالعات جمعیت نشان داده اند که اختلالات دندانی می توانند به شکل یک صفت مجزا یا بخشی از یک سندرم نمود پیدا کنند. اشکال مجزا ممکن است پراکنده یا خانوادگی باشند. اختلالات دندانی خانوادگی می توانند نتیجه یک نقص ژن غالب یا مغلوب، یا مرتبط با X باشند. در اکثر موارد، اختلالات دندان های مولر سوم با یک مدل ساده از انتقال اتوزومال غالب قابل توضیح نیستند. علاوه بر این، یک شکل از وراثت پلی ژنیک نیز در تحقیقات پیشین گزارش شده است. اختلالات دندانی به طور معمول به شکل یک صفت غالب اتوزومال با نفوذ ناقص و بیانایی متغیر منتقل می شود. از مطالعات دوقلوها به طور گسترده برای نشان دادن اهمیت مؤلفه ژنتیک دخیل در طول رشد دندان ها برای کنترل اندازه و فرم آنها استفاده شده است. گزارش های مورد متعددی وجود دارند، که حاکی از تطابق اختلالات دندانی در دوقلوهای همسان است، و گزارش های موردی که در آن تغییر در بیانایی مشاهده می شود.

نشان داده شده است که جهش های بی شماری در فاکتور رونویسی و ژن های مربوط به فاکتور رشد دخیل در رشد دندان ها، در فقدان مادرزادی دندان در انسان ها نقش دارد، از جمله جفت box 9 (PAX9)، یک فاکتور رونویسی و بخش عضله homeobox 1 (MSX1). جهش ژن MSX1 می تواند منجر به هیپودنشیا یا الیگودونشیا یا و همچنین بروز تغییراتی در پروتئین 4 مورفوژنتیک استخوان ژن علامت ده فرو دست (BMP4) شود. در انسان، یک جهش نقطه ای در Homeobox MSX1 منجر به فقدان مادرزادی دندان های پرمولر دوم و دندان های مولر سوم در افرادی می شود که تحت تأثیر قرار گرفته اند.

جهش در PAX9 عموماً نشان دهنده یک حالت غالب اتوزومال غیر سندرومی وراثت برای الیگودونشیا (تعداد دندان ها کمتر از حد معمول)، با بیانایی متغیر در بین اعضای خانواده است. الگوی مشخص فقدان مادرزادی دندان ناشی از جهشPAX9، در درجه اول دندان های مولر در هر دو قوس دندانی و دندان های پرمولر دوم را اغلب در قوس دندانی بالا بیشتر از قوس دندانی پایین تحت تأثیر قرار می دهد، و گاهی اوقات به صورت عدم وجود دندان یا دندان های پیشین مرکزی فک پایین و دندان های لترال دندان های پیشین فک بالای میخی شکل ظاهر می شود. فقدان دندان های پرمولر اول یا دندان های نیش فک بالا با احتمال اندک، می تواند در بین جهش های PAX9 رخ دهد. در مقابل، جهش PAX9 ALA240 PRO  ممکن است منحصر به فرد باشد، به این ترتیب که به صورت غیر مساوی منجر به فقدان دندان های مولر سوم با یا بدون تأثیر روی دندان های پیشین شود. جهش در ژن مهار کننده محور 2 (AXIN2) نیز با فقدان دندان ها مرتبط است، که اغلب الگوی مشابهی از دندان های تحت تأثیر جهش PAX9 را نشان می دهد. با توجه به این مبحث، واضح است که عملکردهای PAX9 و MSX1 برای ایجاد پتانسیل مزانشیم با منشاء یک دندان یا بافت دندانی از طریق حفظ بیانایی مزانشیمیBMP4  ضروری است. با این حال، رابطه بین این سه ژن در سطح مولکولی ناشناخته باقی مانده است.

مشخصه ویژه شکست اولیه رویش (PFE)، شکست رویش غیر سندرمیک دندان های دائمی در صورت عدم انسداد مکانیکی است. بسیاری از مطالعات بیان کرده اند که اساس قابل وراثت این فنوتیپ دندانی، و اخیراً، جهش هایی در گیرنده هورمون پاراتیروئید 1 (PTH1R) شناسایی شده اند. عملکرد این جهش علامت دهی در نمونه های مزانشیمی، تشکیل استخوان آلوئولار، و رشد لیگامان پریودنتال در طول فیزیولوژی رویش عمل می کند. گزارش اخیر از جهش های PTH1R همراه با شکست اولیه رویش، باعث می شود این ژن کاندیدای اولویت بالا برای تأیید تشخیص یک فنوتیپ PFE غیر سندرومی باشد.

فشردگی و نامرتبی دندان ها یک ناهنجاری پیچیده دندانی است که زیبایی و کیفیت زندگی را تحت تأثیر قرار می دهد. فشردگی و نامرتبی معمولاً در اثر عدم وجود فضای کافی در قوس دندانی ایجاد می شود که نمی تواند همه دندان های دائمی در حال رویش را در خود جای دهد. پیشنهاد شده است که ژنتیک با علت فشردگی دندان ها ارتباط داشته باشد.

تمایل ژنتیکی برای دندان های نیش فک بالا خارج از موقعیت متعارف نیز در مطالعات مختلف مرتبطی گزارش شده اند. محققان نتیجه گرفته اند كه دندان های نیش خارج از موقعیت متعارف، به عنوان یك صفت ارثی، یكی از ناهنجاری ها در مجموعه ای از اختلالات دندانی مرتبط ژنتیکی است، که اغلب به صورت ترکیب با فقدان دندان، کاهش اندازه دندان، رویش دندان های اضافی، و سایر موقعیت های دندانی خارج از موقعیت متعارف اتفاق می افتد. مطالعات قبلی همچنین ارتباط بین دندان های نیش فک بالا خارج از موقعیت متعارف و مال اکلوژن کلاس 2 گروه 2، را به عنوان یک صفت ژنتیکی نشان داده اند.

تنوع ژنتیکی که تأثیر معنی داری روی عرض و طول قوس دندانی نشان می دهد، در مطالعات مختلف روی دوقلوهای همسان و غیر همسان تأیید شد. در یک مطالعه که در مورد مشخصه های اکلوژن بود، روی 32 جفت دوقلوهای همسان و 28 جفت دوقلوهای غیر همسان با استفاده از قالب های سنگی از دندان های آنها انجام شد. آنها شکل، اندازه و تقارن، اورجت، کراس بایت خلفی، رابطه بخش باکال، چرخش و جابجایی ها را مطالعه کردند. آنها نتیجه گرفتند که تفاوت در اندازه قوس دندانی، جابجایی دندان ها، و کراس بایت، تفاوت ژنتیکی قابل توجهی را نشان دادند و همچنین افزایش یک مؤلفه محیطی واریانس در اکلوژن را یافتند. مطالعه دیگر در مورد دوقلوها، واریانس ژنتیکی قابل توجهی برای ابعاد کام و قوس دندانی را نشان دادند، اما تأثیرات زیست محیطی برای ویژگی های کلوزال مهم به نظر می رسیدند.

تأثیرات ژنتیک روی وراثت مال اکلوژن

مال اکلوژن یک انحراف قابل توجه از یک اکلوژن ایده آل یا طبیعی است. مال اکلوژن می تواند اسکلتی یا دندانی باشد، که شامل اختلاف در اندازه فک، اندازه و شکل، فشردگی یا فاصله دندان ها است. مال اکلوژن نشان دهنده عوامل ژنتیکی و تأثیرات محیطی در طول رشئ مجموعه کرانیوفاسیال است. با این حال، ممکن است تشخیص اینکه آیا مال اکلوژن ها تحت تأثیر کد ژنتیکی است یا عوامل محیطی یا ترکیبی از هر دو، دشوار باشد. مفاهیم و اصول ژنتیک مولکولی به مؤلفه های قابل توجهی در درک پیدایش تغییرات در رشد، توسعه و شکل کل مجموعه کرانیوفاسیال تبدیل شده است.

عوامل ژنتیکی که نقش مهمی در علت مال اکلوژن ایفا می کنند، از سوی مطالعات جمعیت، بویژه مطالعات خانوادگی و دوقلویی حمایت می شود. 40% از تغییرات دندانپزشکی و اسکلتی که منجر به مال اکلوژن می شوند می توانند به عوامل ژنتیکی نسبت داده شوند.

مطالعات گسترده سفالومتریک مفهوم وراثت پلی ژنیک را برای مال اکلوژن کلاس 2 گروه 1، پیشنهاد دادند، که نشان می دهند الگوهای اسکلتی کرانیوفاسیال کودکان مبتلا به مال اکلوژن های کلاس 2 می توانند ارثی باشند و شباهت زیادی به الگوهای اسکلتی در خواهر و برادر با اکلوژن عادی وجود دارد.

مطالعات دوقلوها و سه قلوها و شجره نامه های خانوادگی نشان داده اند که مال اکلوژن کلاس 2 گروه 2 می تواند به صورت خانوادگی رخ دهد. مطالعات دو قلوها نشان دادند که دوقلوهای یکسان 100% تطابق برای مال اکلوژن کلاس 2 و گروه 2 را نشان می دهند، که نشان دهنده تأثیر ژنتیکی قوی در ایجاد مال اکلوژن های دیپ بایت کلاس 2 گروه 2 است. مطالعات بالینی و سفالومتریک از مقایسه داخلی و بیرونی جفت ها از 114 مورد مال اکلوژن کلاس 2 گروه 2، از 48 جفت دو قلو، و شش مجموعه سه قلو، نفوذ کامل و بیانایی متغیر از تأثیر ژنتیکی غالب اتوزومال را نشان دادند. بحث و جدال در مورد علت مال اکلوژن کلاس 2 گروه 2 ناشی از عدم توجه به اثرات هم افزایی عوامل ژنتیکی و عوامل محیطی روی ساختار صورت است. تصور می شود که یک خط لب بالا و یک ساختار و رفتار خاص لب، عوامل اصلی علت بروز مال اکلوژن ها هستند.

در یک مطالعه که برای ارزیابی نقش وراثت روی گسترش زاویه مال اکلوژن های کلاس 2 و کلاس 3 انجام شد نتایج نشان دادند: 1) والدین بیمارانی که مال اکلوژن کلاس 2 داشتند، دارای نیمرخ های محدب با الگوی پروتز از نوع دیستو اکلوژن بودند (ارتباط نادرست قوس دندانی فک بالا و فک پایین از نظر موقعیت انتهایی یا خلفی آنها)، در حالی که والدین بیمارانی که مال اکلوژن کلاس3 داشتند، دارای نیمرخ مقعر با الگوی پروتز از نوع مزیو اکلوژن بودند (بد بسته شدن دهان، قرار گرفتن دندان های فک پایین جلوی دندان های فک بالا، به جای قرار گرفتن داخل آنها)، که نشان می دهد هر دو مال اکلوژن های کلاس 3 و کلاس 3 اساس ژنتیکی دارند. این همبستگی بین والدین و فرزندان برای اندازه گیری های اسکلتی در هر دو کلاس قوی تر بودند. 2) داده های ضرایب همبستگی در داده های فرزندان- والدین با سطح مورد انتظار تحت مدل پلی ژنیک وراثت، مطابقت خوبی داشتند. 3) تفاوت معنی داری بین بیماران کلاس 2 و 3 برای چهار متغیر (دندان های پیشین فک بالا با زاویه NA ، زاویه گونیال، Ar- Go، و دندان های پیشین فک بالا با زاویه کف بینی) مربوط به عوامل محیطی در نظر گرفته شد.

اثرات ژنتیک روی جذب ریشه آپیکال خارجی

شواهد حاصل از مطالعات قبلی نشان می دهند که عوامل ژنتیکی در پیشرفت جذب ریشه نقش مهمی دارند. در یک مطالعه خانوادگی اثر بالقوه پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی (SNP ها) در دو ژن کاندیدای پیش التهابی نزدیک (Il-1A و Il-B) در جذب ریشه مورد ارزیابی قرار گرفتند و دریافتند که بیمارانی که برای IL -1B آلل1 هموزیگوزسیتی هستند، در مقایسه با کسانی که برای  IL -1B  آلل1 هموزیگوسیتی نبودند، بیشتر در معرض افزایش خطر جذب ریشه آپیکال (ARR) بودند. مکان کاندیدای دیگری که مشخص شده است با توسعه ARR همراه است، روی کروموزوم 18 قرار دارد، و شواهدی برای ارتباط بین یک نشانگر میکرو ماهواره D18S64 نشان داد، که نزدیک به گیرنده ژن کاندیدای TNF  عضو ابرخانواده a11 (TNFRSF11A) و صفت تحلیل ریشه است. ژن TNFRSF11A فعال کننده گیرنده فاکتور هسته ای- kappa B (RANK) را رمزگذاری می کند، یک مولکول سیگنال دهنده ضروری در تشکیل و فعال سازی استئوکلاست به عنوان یک مکانیسم بالقوه در پاتوژنزیس تحلیل ریشه.

مفاهیم ژنتیکی در مورد حرکت ارتودنتیک دندان ها

مسیرهای مولکولی متعدد که روی حرکت ارتودنتیک دندان تأثیر می گذارند (OTM) تا به امروز شناسایی شده اند. دو مورد از مسیرهایی که روی حرکت ارتودنتیک دندان و تحلیل خارجی آپیکال ریشه تأثیر می گذارد شامل مسیر سیگنال دهنده التهابی ATP/P2XR7/IL -1B و مدل سازی استخوان RANKL/RANK/OPG و مسیر تغییر مدل است. با این حال، حتی با این دانش مسیرهای کلیدی مؤثر روی OTM، مطالعات اندکی روی تعیین چگونگی ارتباط تغییرات واقعی در عوامل ژنتیکی غیر سندرومی با نتایج بالینی واقعی مشاهده شده در طول OTM در انسان تمرکز داشته اند. مطالعاتی انجام شده اند با نشانگرهای تنوع ژنتیکی بر اساس بخشی از مسیر ATP/ P2RX7/ IL -1B ، ژن هایی برای IL -1β و یک اینترلوکین سیتوکین دیگر مرتبط با 1 α IL-1α (به ترتیب IL1B و IL1A)، و ژن (IL1RN) برای یک مسیر مولکولی دیگر (آنتاگونیست گیرنده IL 1، IL-RA)که به تنظیم فعالیت بیولوژیکی آنها کمک می کند. از این دو شکل، اینترلوکین 1 β -IL -1β برای تحلیل استخوان و مهار تشکیل استخوان قوی ترین است. OTM نیاز به تعادل بین سنتز IL -1β و IL -1RA برای مدل سازی استخوان و فرآیندهای تغییر الگوی درگیر دارد.

نتیجه گیری

داشتن دانش کافی در مورد نقش ژنتیک روی ساختارهای دهان و دندان و همینطور جابجایی های ارتودنتیک، برای ارتودنتیست ضروری است، زیرا در درک اینکه چرا یک بیمار اکلوژن خاصی دارد، کمک می کند، زیرا مال اکلوژن نمود ظاهری تعامل ژنتیکی و محیطی در رشد مجموعه فک و دهان و صورت است. آگاهی در مورد بیانایی ژنتیکی مشکلات رشد دندان – صورت یک کمک اساسی در اصلاح مال اکلوژن است، زیرا به تفکیک مال اکلوژن های ارثی از مواردی که به دلیل تأثیر عوامل محیطی بوجود می آیند کمک می کند، و از این طریق به تشخیص، درمان، و احتمالاً حتی جلوگیری از بروز مال اکلوژن ها در نسل بعدی کمک می کند.

تا به امروز، پیشرفت زیادی در زمینه ارتودنسی بر پایه ژنتیک صورت گرفته است. گرچه آشکار کردن مؤلفه ژنتیکی اکثر مال اکلوژن ها و ناهنجاری های دندانی به دلیل ماهیت پلی ژنیک آنها بسیار چالش برانگیز است، اما داده های تهیه و ارائه شده با پروژه ژنوم انسانی، شراحی شرایط ارثی مربوط به رشد دنتوفاسیال را امکان پذیر کرده است. با این حال، مطالعات ژنتیکی بیشتری برای مشخص نمودن همه ژن های خاصی که منجر به یک تغییر اسکلتی خاص می شوند، نیاز است. مطالعات انجمن گسترده ژنوم برای ارزیابی بیشتر و همچنین ارائه یک بانک اطلاعاتی برای درمان مبتنی بر شواهد ضروری هستند.